MARC

 008260126s2023        us                              c    eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aMiller,  Anthony  Paul.
■24510▼aDiscovering  Carotenoid  Biodistribution  Pathways:  Novel  Mechanisms  and  Their  Implications  for  Health
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Illinois  at  Urbana-Champaign▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a186  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-03,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Erdman,  John  W.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Illinois  at  Urbana-Champaign,  2023.
■520    ▼aCarotenoids  constitute  a  diverse  class  of  lipids  comprising  over  1,000  compounds,  imparting  vibrant  yellow  to  red  hues  to  a  range  of  fruits  and  vegetables.  Dietary  intake  of  carotenoid-rich  foods,  along  with  elevated  plasma  carotenoid  levels,  has  been  associated  with  favorable  health  outcomes,  including  a  reduced  risk  of  cardiometabolic  diseases  and  cancer.  The  biological  effects  of  carotenoids  are  diverse,  stemming  from  their  intact  molecular  structures  or  as  metabolites  resulting  from  carotenoid  cleavage.  A  notable  example  is  lutein,  which  accumulates  in  its  intact  form  within  the  human  eye,  safeguarding  against  damage  caused  by  blue  light  and  delaying  the  onset  of  age-related  macular  degeneration.  On  the  other  hand,  the  influence  of  the  pro-vitamin  A  carotenoid  β-carotene,  at  least  on  adipose  tissue,  is  wholly  dependent  on  its  conversion  to  vitamin  A.The  demand  for  the  development  of  animal  models  that  accurately  replicate  carotenoid  distribution  and  accumulation  observed  in  humans  has  increased  over  the  past  two  decades.  While  humans  efficiently  accumulate  substantial  quantities  of  carotenoids  in  plasma  and  tissues,  the  prevailing  experimental  models  employed  in  biomedical  research  often  fail  to  replicate  this  phenotype.  This  inadequacy  extends  to  wild-type  mice,  the  most  utilized  animal  model  in  biomedical  research.  Dietary  investigations  conducted  using  wild-type  mice  reveal  their  inherent  tendency  to  extensively  cleave  carotenoids,  resulting  in  negligible  carotenoid  storage  even  after  prolonged  exposure  to  supra-physiological  doses.  Consequently,  wild-type  mice  do  not  serve  as  suitable  models  for  studying  the  biological  impacts  of  carotenoids  in  their  intact  form,  nor  for  exploring  the  underlying  mechanisms  governing  their  tissue  distribution.  Although  alternative  animal  models  such  as  ferrets  or  non-human  primates  exhibit  carotenoid  metabolism  patterns  comparable  to  humans,  incorporating  these  models  into  mechanistic  studies  would  be  hampered  by  technical  and  ethical  constraints.  As  a  result,  certain  studies  have  resorted  to  cell  culture  and  in  vitro  models  to  investigate  these  mechanisms,  despite  encountering  technical  complexities  and  inherent  limitations.Our  studies  are  linked  by  a  common  objective:  to  study  novel  factors  affecting  carotenoid  metabolism  and  biodistribution.  The  research  described  fills  essential  knowledge  gaps  that  will  enable  the  design  of  effective  nutritional  intervention  strategies  in  the  future.In  Chapter  2,  we  aimed  to  investigate  the  effects  of  the  synthetic  retinoid  fenretinide  on  carotenoid  metabolism  and  distribution  in  vivo.  Fenretinide  binds  the  retinol-binding  protein  4  (RBP4)  impairing  vitamin  A  transport  to  tissues.  However,  fenretinide  also  inhibits  vitamin  A  formation  in  in  vitro  models  by  blocking  the  β-carotene  oxygenase  1  (BCO1),  which  cleaves  β-carotene  to  vitamin  A.  In  separate  experiments,  we  used  mice  lacking  BCO1  or  BCO2,  the  second  enzyme  involved  in  carotenoid  cleavage,  to  isolate  the  effect  of  fenretinide  on  carotenoid  cleavage  in  mice  fed  β-carotene,  as  well  as  carotenoid  and  vitamin  E  absorption.  Our  results  show  that  fenretinide  reduces  tissue  vitamin  A  stores  accompanied  by  an  increase  in  plasma  and  tissue  β-carotene.  We  also  show  that  fenretinide  regulates  intestinal  carotenoid  and  vitamin  E  uptake  by  activating  vitamin  A  signaling  in  the  gut,  which  could  result  in  vitamin  A  and  carotenoid  deficiency  in  patients  taking  fenretinide.Chapter  3  examines  different  factors  influencing  carotenoid  absorption  and  cleavage.  For  the  first  time,  we  administered  the  fungal  carotenoid  neurosporaxanthin  to  animals.  Neurosporaxanthin  possesses  a  unique  chemical  structure:  1)  It  is  relatively  polar,  containing  a  carboxylic  group,  and  thanks  to  its  structure,  it  2)  could  form  vitamin  A.  Bioavailability  studies  showed  that  neurosporaxanthin  exhibits  a  greater  bioavailability  in  comparison  to  β-cryptoxanthin  and  β-carotene.  We  went  on  to  assess  the  cleavage  mechanism  of  neurosporaxanthin.  We  performed  enzymatic  assays  with  purified  BCO1  and  BCO2,  together  with  feeding  studies  in  mice  to  evaluate  the  potential  of  neurosporaxanthin  as  a  vitamin  A  precursor.  Our  results  showed  that  BCO1  cleaves  neurosporaxanthin  to  form  vitamin  A,  opening  new  avenues  for  the  development  of  functional  foods  containing  this  compound.Scavenger  receptors  such  as  the  scavenger  receptor  class  B  type  1  (SR-B1)  and  the  cluster  of  differentiation  36  (CD36)  are  believed  to  have  a  crucial  role  in  the  absorption  of  carotenoids  in  the  intestine  and  their  uptake  by  peripheral  tissues.  While  extensive  evidence  exists  for  the  involvement  of  SR-B1  in  this  process,  there  is  a  knowledge  gap  in  the  role  of  CD36  in  the  uptake  of  carotenoids  in  vivo.  Our  findings  in  Chapter  4  reveal  that  depletion  of  CD36  in  mice  leads  to  elevated  levels  of  β-carotene  in  both  plasma  and  tissues,  independent  of  food  intake  and  body  weight.  Through  experiments  with  FITC-dextran,  we  discovered  that  this  increase  is  attributed  to  a  more  permeable  gastrointestinal  barrier  in  CD36-deficient  animals.  We  also  examined  carotenoid  levels  in  the  plasma  of  subjects  carrying  the  rs3211938  allele  of  the  CD36  gene,  which  is  associated  with  approximately  50%  reduced  CD36  protein  levels.  Our  preliminary  data  show  a  trend  of  higher  total  plasma  carotenoid  levels  in  subjects  with  lower  CD36  expression  in  comparison  to  control  individuals.  Overall,  our  findings  in  mice  and  humans  demonstrate  that  CD36  deficiency  leads  to  an  impaired  gut  barrier,  resulting  in  elevated  carotenoid  levels  in  tissues  and  plasma.The  translocation  of  carotenoids  from  the  liver  to  peripheral  tissues  is  believed  to  occur  through  their  mobilization  within  very  low-density  lipoprotein  (VLDL)  particles.  In  plasma,  VLDL  catabolism  leads  to  the  formation  of  low-density  lipoproteins  (LDL),  which  are  largely  cleared  by  the  LDL  receptor  (LDLR)  expressed  in  most  tissues  and  the  liver.  LDLR  is  also  expressed  on  the  basolateral  membrane  of  enterocytes,  where  it  mediates  a  relatively  uncharacterized  process  named  transintestinal  cholesterol  excretion.  The  objective  of  Chapter  5  was  to  determine  the  role  of  LDLR  in  the  uptake  and  excretion  of  carotenoids.  We  examined  carotenoid  fecal  elimination  in  Bco1-/-  and  Bco1-/-Ldlr-/-  mice  fed  a  Standard  diet  containing  β-carotene.  HPLC  results  showed  that  fecal  and  intestinal  β-carotene  in  Bco1-/-  mice  were  2.5-fold  higher  than  those  observed  in  Bco1-/-Ldlr-/-  mice.  On  the  contrary,  plasma  β-carotene  levels  were  increased  in  Bco1-/-Ldlr-/-  mice  while  adipose  tissue  β-carotene  levels  were  decreased  compared  to  Bco1-/-  control  mice.  Overexpression  of  LDLR  in  the  liver  of  Bco1-/-  mice  resulted  in  increased  hepatic  β-carotene  and  decreased  peripheral  tissue  β-carotene  levels.  This  data  indicates  that  LDLR  is  a  bona  fide  mediator  of  carotenoid  homeostasis  in  mammals.Studies  suggest  that  high-density  lipoprotein  (HDL)  particles  deliver  carotenoids  such  as  lutein  to  the  eye.  However,  the  main  role  of  apolipoprotein  A1  (apoA-I),  the  main  component  of  HDL,  and  HDL  is  to  promote  cholesterol  efflux  from  extrahepatic  tissues  by  interacting  with  the  membrane  transporters  ATP-binding  cassettes  ABCA1  and  ABCG1.  In  Chapter  6,  we  conducted  studies  to  investigate  if  HDL  participates  in  the  delivery  and  efflux  of  carotenoids  from  peripheral  tissues.  We  utilized  our  Bco1-/-  mice  as  a  "backbone"  to  deplete  and  increase  apoA1/HDL  levels.  Mice  with  depleted  apoA-I/HDL  exhibited  similar  hepatic  β-carotene  levels  compared  to  Bco1-/-  control  mice,  whereas  mice  with  increased  apoA-I/HDL  levels  showed  approximately  a  2-fold  elevation  in  hepatic  β-carotene  levels.  Administration  of  purified  human  apoA-I  resulted  in  depletion  of  plasma  and  adipose  tissue  β-carotene  pools,  while  simultaneously  increasing  hepatic  β-carotene  stores.  In  cell  culture  experiments,  the  presence  of  purified  apoA-I  facilitated  the  efflux  of  β-carotene  from  cultured  white  adipose  tissue  (WAT)  explants.  Taken  together,  this  study  suggests  that  HDL  plays  a  dual  role  in  carotenoid  delivery  and  efflux.Our  studies  delved  into  various  aspects  of  carotenoid  metabolism  and  biodistribution,  yielding  valuable  insights  into  the  intricate  mechanisms  governing  the  absorption,  cleavage,  transport,  and  elimination  of  these  compounds.  These  findings  significantly  contribute  to  our  fundamental  understanding  of  these  processes,  establishing  a  solid  groundwork  for  future  investigations  in  this  field.
■590    ▼aSchool  code:  0090.
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■653    ▼aCarotenoids
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■71020▼aUniversity  of  Illinois  at  Urbana-Champaign▼bFood  Science  &  Human  Nutrition.
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■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17359997▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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