MARC

 008260126s2024        us                              c    eng  d
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■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a610
■1001  ▼aMaz,  Mitra  Padideh.
■24510▼aHuman  and  Murine  Evidence  for  Myeloid  Cells  As  Early  Drivers  of  Photosensitive  Skin  Disease  in  Systemic  Lupus  Erythematosus
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Michigan▼c2024
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2024
■300    ▼a170  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-04,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Kahlenberg,  J.  Michelle.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Michigan,  2024.
■520    ▼aSystemic  lupus  erythematosus  (SLE)  is  a  heterogeneous  autoimmune  disorder  characterized  by  sensitivity  to  ultraviolet  (UV)  light  and  overproduction  of  type  I  interferons  (IFNs).  Up  to  70%  of  SLE  patients  experience  skin  lesions,  called  cutaneous  lupus  erythematosus  (CLE).  Flares  of  cutaneous  and  systemic  disease  can  be  triggered  by  exposure  to  UV  light  in  a  process  called  photosensitivity,  which  affects  over  90%  of  patients  with  lupus.  Though  photosensitivity  is  a  well-known  phenomenon  in  SLE  and  CLE,  mechanisms  that  drive  UV-mediated  inflammation  in  lupus  are  poorly  understood  and  represent  a  critically  important  area  of  research  for  the  prevention  of  photosensitive  disease.  This  dissertation  was  focused  on  the  precise  dissection  of  early  innate  inflammatory  responses  to  UVB  light  in  both  murine  lupus  models  and  human  lupus  in  an  effort  to  better  understand  mechanisms  that  drive  the  initial  response  to  UV  in  lupus  skin  and  uncover  mechanisms  that  link  UV-induced  inflammation  with  the  development  of  cutaneous  lesions  in  lupus.  Specifically,  we  focus  on  effects  downstream  of  type  I  IFN  signaling,  as  type  I  IFNs  have  been  shown  to  correlate  with  increased  lupus  disease  activity  and  severity,  contribute  to  enhanced  apoptosis,  and  are  overexpressed  in  lesional  and  nonlesional  skin  of  SLE  patients  compared  with  healthy  controls.  In  chapter  2,  we  utilize  murine  models  of  lupus  to  assess  the  differential  transcriptional  and  immune-cell  recruitment  effects  of  acute  and  chronic  UVB  exposure.  Additionally,  we  leverage  lupus-prone  mice  with  a  type  I  IFN  receptor  knockout  to  assess  the  effects  of  type  I  IFNs  on  these  findings.  Using  bulk  RNA  sequencing  and  flow  cytometric  analysis  of  acutely  and  chronically  UVB  irradiated  lupus  and  wild-type  murine  skin,  we  determined  that  inflammatory  pathways  and  gene  signatures  related  to  neutrophils  and  monocyte-derived  dendritic  cells  are  upregulated  in  acute  and  chronic  UV-exposed  murine  lupus  skin  relative  to  wild-type  in  a  type  I  IFN-dependent  fashion.  Taken  together,  these  data  indicate  a  skewed  IFN-driven  inflammatory  response  to  both  acute  and  chronic  UVB  exposure  in  lupus-prone  skin  dominated  by  myeloid  cells,  suggesting  both  the  importance  of  type  I  IFNs  and  myeloid  cells  as  therapeutic  targets  for  photosensitive  patients  and  highlighting  the  risks  of  even  moderate  UV  exposure  in  this  patient  population.  In  chapter  3,  we  further  explore  the  aberrant  cutaneous  inflammatory  response  to  UVB  exposure  using  single-cell  RNA  sequencing  technologies  to  investigate  transcriptional  differences  between  UV-exposed  and  -unexposed  skin  of  SLE  and  healthy  control  subjects.  Interestingly,  in  both  healthy  control  and  lupus  skin,  we  identify  the  recruitment  of  a  population  of  monocyte-derived  dendritic  cells  (moDCs)  to  the  dermo-epidermal  junction  in  UV-treated  skin.  However,  lupus  moDCs  appear  to  be  derived  from  different  circulating  monocyte  precursors  and  further  demonstrate  hyperinflammatory  responses  compared  to  healthy  control.  We  identify  several  nodes  of  dysregulation  in  lupus  skin  which  may  contribute  to  these  findings.  First,  we  show  dysregulation  of  epidermal  responses  to  UVB  in  lupus,  identifying  an  inflammatory  population  of  basal  keratinocytes  as  important  mediators  of  UVB-driven  inflammation  in  lupus  skin.  We  also  demonstrate  that  stromal  cell  responses  in  the  dermis  are  skewed  likely  secondary  to  inflammatory  signals  derived  from  these  keratinocytes,  which  contributes  to  production  of  inflammatory  cytokines  and  chemokines  that  skew  lupus  moDCs  toward  hyperinflammatory  responses.  Finally,  we  demonstrate  that  UV-recruited  moDCs  in  lupus  are  transcriptionally  related  to  lesional  CD16+  DCs,  identifying  a  novel  link  between  UV  responses  and  the  development  of  cutaneous  lesions.
■590    ▼aSchool  code:  0127.
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aHealth  sciences
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aCellular  biology
■653    ▼aSystemic  lupus  erythematosus
■653    ▼aPhotosensitivity
■653    ▼aUltraviolet  light
■653    ▼aType  I  interferons
■653    ▼aCutaneous  lupus  erythematosus
■690    ▼a0982
■690    ▼a0564
■690    ▼a0566
■690    ▼a0379
■71020▼aUniversity  of  Michigan▼bImmunology  PhD.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-04B.
■790    ▼a0127
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2024
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17360885▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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