MARC

 008260126s2023        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798290651125
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■035    ▼a(MiAaPQ)Stanfordkc070nx0984
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a572.57
■1001  ▼aMardjuki,  Rachel  Elicia.
■24510▼aMapping  the  Therapeutic  Checkpoints  of  the  STING  Pathway
■260    ▼a[Sl]▼bStanford  University▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a133  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Li,  Lingyin.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2023.
■520    ▼aCancer  immunotherapy  has  been  heralded  for  major  breakthroughs  in  treating  otherwise  terminal  patients.  However,  it  is  not  currently  effective  for  a  high  percentage  of  patients  and  cancers.  A  growing  body  of  evidence  shows  that  the  activation  of  the  innate  immune  system  is  required  for  the  adaptive  checkpoint  blockades  to  be  effective.The  cGAMP-STING  pathway  allows  for  the  detection  of  cancer  by  the  immune  system.  Produced  by  cancer  cells  upon  the  presence  of  dsDNA  in  the  cytosol,  cGAMP  is  exported  into  the  extracellular  space  where  it  then  goes  on  to  activate  the  innate  immune  system.  Studying  the  regulation  of  cGAMP  and  understanding  when  it  is  produced,  how  it  is  transported,  and  how  it  is  hydrolyzed  is  therefore  critical  to  developing  novel  anticancer  treatments  that  harness  the  cGAMP-STING  pathway.This  thesis  contributes  to  understanding  the  regulation  of  cGAMP  in  two  ways.  First,  existing  tools  to  quantify  cGAMP  fall  short  of  scientific  needs,  particularly  in  terms  of  accessibility  and  throughput.  The  development  of  cGAMP-Luc,  a  high-throughput,  sensitive  and  precise  enzymatic  assay  for  the  quantitation  of  cGAMP  in  complex  biological  samples  bridges  this  gap.  cGAMP-Luc  has  and  will  continue  to  enable  the  characterization  of  transporters  of  cGAMP  such  as  LRRC8A,  an  ion  channel  that  is  both  an  importer  and  exporter  of  cGAMP.  cGAMP-Luc  also  enables  the  development  of  novel  inhibitors  of  cGAMP  hydrolases  through  high-throughput  characterization  of  their  Ki.Second,  the  hydrolases  of  cGAMP  are  particularly  important  targets  for  inhibition  in  the  treatment  of  cancer.  Through  studies  of  ENPP1-/-mice,  this  thesis  identifies  ENPP3  as  a  cGAMP  hydrolase.  ENPP3  is  biochemically  very  similar  to  ENPP1,  the  first  known  hydrolase  of  cGAMP.  However,  because  they  display  very  orthogonal  tissue-specific  expression,  they  are  not  completely  redundant  enzymes.  In  particular,  ENPP1  and  ENPP3  both  play  a  role  in  regulating  the  growth  of  primary  orthotopic  breast  tumors.  However,  though  ENPP1  has  been  shown  to  play  a  role  in  both  breast  cancer  and  melanoma  metastasis,  ENPP3  has  only  been  shown  to  play  a  role  in  melanoma  metastasis.  Further  studies  will  examine  how  these  two  enzymes  can  be  so  similar  biochemically  but  so  different  physiologically.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aAdenosine
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aVenom
■650  4▼aPathogens
■650  4▼aInsulin  resistance
■650  4▼aAcids
■650  4▼aAntibodies
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■650  4▼aBile  ducts
■650  4▼aMetabolism
■650  4▼aSmall  intestine
■650  4▼aSignal  transduction
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■650  4▼aImmune  system
■650  4▼aViruses
■650  4▼aGlycosylation
■650  4▼aSnakes
■650  4▼aPhosphorylation
■650  4▼aInterferon
■650  4▼aCell  division
■690    ▼a0719
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-01B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358693▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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