MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
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■020    ▼a9798265430472
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32285955
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616
■1001  ▼aMcVea,  Andrew.
■24510▼aQuantifying  the  Limits  of  Tau  PET  in  Detecting  Early  Alzheimer's  Disease
■260    ▼a[Sl]▼bThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a168  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-05,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Christian,  Bradely  T.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  Wisconsin  -  Madison,  2025.
■520    ▼aAlzheimer's  disease  (AD)  is  a  neurodegenerative  disease  characterized  by  the  aggregation  of  beta-amyloid  plaques  (Aβ)  and  accumulation  of  neurofibrillary  tangles  (NFTs)  in  the  cortex.  The  spread  of  NFTs  with  advancing  AD  follows  a  hierarchical  pattern  starting  in  the  entorhinal  cortex  (ERC)  before  progressing  throughout  the  cerebral  grey  matter  following  the  neuropathologically  defined  Braak  stages.  Accumulation  of  NFTs  is  associated  with  neuronal  cell  death  and  the  cognitive  decline  typified  by  AD  over  the  disease  time  course.  Positron  emission  tomography  (PET)  imaging  is  highly  sensitive  tool  that  can  be  used  to  track  the  aggregation  of  Aβ  plaques  and  accumulation  of  NFT  tau  in  vivo,  before  the  onset  of  AD-related  cognitive  symptoms  in  some  imaging  study  participants.  [F-18]MK6240  is  a  tau  PET  radioligand  that  binds  to  NFTs  in  AD  with  high  affinity  and  can  be  used  to  evaluate  the  distribution  of  tau  pathology  in  PET  imaging  participants  across  the  AD  continuum.  Recent  advances  in  AD  interventional  therapies  targeting  Aβ  deposits  and  NFTs  have  incorporated  tau  PET  alongside  other  imaging  markers  as  outcomes  of  drug  efficacy  in  slowing  the  progression  of  AD  in  clinical  trial  cohorts.  As  clinical  trials  and  AD  therapeutic  agents  further  explore  mechanisms  for  AD  prevention  in  high  risk,  cognitively  unimpaired  populations,  the  ability  of  tau  PET  to  identify  and  evaluate  NFT  burden  at  low  levels  before  cognitive  impairment  is  becoming  increasingly  important.  In  this  dissertation  work  the  progression  of  NFT  pathology  across  the  AD  spectrum  is  characterized  and  the  ability  of  tau  PET  to  detect  subtle  changes  in  NFT  burden  in  vivo  is  evaluated  based  on  radioligand  binding  information  from  a  combination  of  postmortem  binding  assays  and  PET  imaging  metrics.  ERC  tissue  samples  from  seven  human  donors  were  identified  covering  the  range  of  NFT  pathology  spread  observed  in  AD  and  underwent  postmortem  tissue  binding  assays  to  evaluate  the  range  of  concentration  and  spatial  distribution  of  MK6240  binding  to  NFTs  in  human  tissue.  An  increase  in  MK6240  target  binding  density,  measured  using  saturation  binding  assays,  and  spread  of  NFTs  through  the  ERC  cortical  layers,  measured  using  immunohistochemistry  (IHC)  and  autoradiography  (ARG),  is  observed  in  tissue  samples  with  increasing  postmortem  pathology  scores  in  the  ERC.  These  high-resolution  postmortem  binding  findings  were  correlated  with  population-based  tau  PET  imaging  measures  using  [F-18]MK6240  in  a  large  PET  imaging  population.  The  temporal  progression  of  tau  PET  signal  is  modeled  with  a  logistic  growth  curve  that  covers  the  spectrum  of  NFT  burden  in  AD  that  can  be  directly  compared  to  the  range  of  postmortem  tissue  binding  outcomes.  In  characterizing  the  spread  of  [F-18]MK6240  binding  with  increases  in  NFT  burden,  a  more  sensitive  standardized  uptake  value  ratio  (SUVR)  positivity  threshold  was  developed  that  incorporates  off-target  signal  in  the  meninges  surrounding  target  regions  in  the  ERC  and  medial  temporal  lobe  (MTL).  Utilizing  this  threshold,  tau  positivity  maps  modeling  the  regions  of  elevated  volumes  of  tau  PET  signal  across  the  [F-18]MK6240  imaging  population  were  generated  to  demonstrate  the  progression  of  tau  PET  signal  throughout  the  ERC  and  temporal  lobe.  Simulations  representing  [F-18]MK6240  PET  images  incorporating  derived  postmortem  binding  metrics  and  tau  PET  outcomes  were  created  to  probe  the  limits  of  tau  PET  to  identify  localized  increases  of  NFT  burden  in  the  ERC.  Based  on  the  radiotracer  distributions  observed  in  Aβ-  [F-18]MK6240  PET  scans  this  simulation  framework  was  validated  and  then  simulations  with  NFT  burden  increases  corresponding  to  values  identified  in  tissue  binding  assays  were  generated  to  represent  realistic  pathology  and  tracer  binding  in  a  PET  imaging  context.  Based  on  these  simulations  NFT  burden  associated  with  moderate  to  advanced  spread  through  the  cortex  (associated  with  a  Braak  III  pathology  score  and  beyond)  could  be  reliably  identified  with  [F-18]MK6240  imaging.  This  dissertation  work  characterizes  increasing  AD-related  tau  pathology  in  postmortem  tissue  samples  and  in  vivo  tau  PET  imaging  capturing  the  range  of  NFT  pathology  and  [F-18]MK6240  binding  across  the  AD  spectrum.  The  findings  presented  here  demonstrate  the  utility  of  tau  PET  for  evaluating  subtle  changes  in  NFT  burden  in  early  AD  regions  and  introduces  methods  for  improving  detection  sensitivity  for  use  in  research  studies,  clinical  trials  and  beyond.
■590    ▼aSchool  code:  0262.
■650  4▼aMedical  imaging
■650  4▼aNeurosciences
■650  4▼aPathology
■653    ▼aAlzheimer's  disease
■653    ▼aNeurodegeneration
■653    ▼aPostmortem  binding  assays
■653    ▼aTau  positivity
■690    ▼a0574
■690    ▼a0317
■690    ▼a0571
■71020▼aThe  University  of  Wisconsin  -  Madison▼bMedical  Physics.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-05B.
■790    ▼a0262
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17360169▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

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