MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017357711
■00520260202103550
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798270236595
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32041738
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a574
■1001  ▼aWu,  Tong.
■24510▼aInvestigating  the  Role  of  Senataxin  in  the  Maintenance  of  Genome  Stability
■260    ▼a[Sl]▼bThe  Scripps  Research  Institute▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a160  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-06,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Wu,  Xiaohua;Boddy,  Michael  N.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  Scripps  Research  Institute,  2025.
■520    ▼aDNA-RNA  helicase  Senataxin  (SETX)  is  important  for  maintaining  genome  stability  and  SETX  dysfunctions  are  linked  with  various  human  diseases.  On  the  one  hand,  SETX  limits  transcription-coupled  R-loop  formation  to  avoid  R-loop-associated  DNA  damage,  such  as  transcription-replication  conflicts  (TRCs).  On  the  other  hand,  SETX  also  restrains  DNA-RNA  hybrid  accumulation  at  double-strand  break  (DSB)  ends  and  therefore  promotes  faithful  DSB  repair  through  homologous  recombination  (HR).  However,  what  pathways  are  involved  in  handling  the  consequences  of  SETX  deficiency  are  poorly  understood.In  the  first  part  of  my  study,  I  took  advantage  of  EGFP-based  reporter  systems  previously  established  in  our  lab  to  study  the  functions  of  SETX  in  DSB  repair  pathway  regulation.  As  my  results  showed,  DSB-associated  R-loop  accumulation  resulting  from  SETX  deficiency  activated  break-induced  replication  (BIR).  I  further  characterized  the  pathway  of  BIR,  which  involves  RAD52-XPF  to  replace  MRE11  to  initiate  end  resection  in  SETX-deficient  cells.  I  also  found  the  potential  link  between  R-loop  accumulation  due  to  SETX  inactivation  and  template  switching,  a  special  BIR-associated  phenomenon  contributing  to  chromosome  rearrangement.In  the  second  part  of  my  study,  I  carried  out  a  CRISPR  screening  to  search  for  genes  showing  synthetic  lethal  effect  with  SETX  and  found  the  SMC5/6  complex  to  be  essential  for  cell  survival  as  a  consequence  of  transcription-replication  conflicts  (TRCs)  upon  SETX  loss.  I  further  identified  the  BLM-TOP3A-RMI1-RMI2  (BTRR)  complex  and  FANCM  as  the  downstream  effectors  of  SMC5/6  complex  to  activate  FANCD2-mediated  TRC  rescue.In  summary,  this  dissertation  demonstrates  how  SETX  inactivation  leads  to  genome  instability  in  two  R-loop-related  aspects:  abnormal  hyper-BIR  causing  mutation  accumulation  and  persistent  TRC  causing  replication  stress.  Given  that  SETX  mutations  are  found  in  various  human  diseases,  these  results  open  up  a  promising  direction  for  therapy  in  patients  with  SETX  deficiency.
■590    ▼aSchool  code:  1179.
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aGenetics
■653    ▼aTranscription-replication  conflicts
■653    ▼aSenataxin
■653    ▼aDouble-strand  break
■653    ▼aHomologous  recombination
■690    ▼a0307
■690    ▼a0379
■690    ▼a0369
■690    ▼a0769
■71020▼aThe  Scripps  Research  Institute▼bMolecular  Biology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-06B.
■790    ▼a1179
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357711▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서