MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017357718
■00520260202103550
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798286445783
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32041797
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.079
■1001  ▼aBarrow,  Fanta.
■24510▼aUnveiling  the  Pathogenic  Role  of  B  Cells  in  Metabolic  Dysfunction-Associated  Steatohepatitis
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  Minnesota▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a161  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Revelo,  Xavier.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  Minnesota,  2025.
■520    ▼aMetabolic  dysfunction-associated  steatohepatitis  (MASH)  is  rapidly  becoming  a  leading  cause  of  liver  failure  and  liver  transplantation.  Characterized  by  chronic  inflammation,  liver  injury,  and  fibrosis,  untreated  MASH  can  progress  to  cirrhosis  and  liver  cancer.  While  hepatic  inflammation  is  a  key  feature,  the  immune  pathways  involved  are  poorly  understood.  B  cells  are  adaptive  immune  cells  that  produce  antibodies,  pro-  and  anti-inflammatory  cytokines,  and  modulate  the  activation  and  function  of  other  immune  cells.  Recently  emerging  as  central  mediators  of  MASH  progression,  their  role  in  disease  is  incompletely  understood.  Using  a  diet-induced  murine  model  of  MASH,  this  thesis  investigates  the  role  of  B  cells  in  MASH  pathogenesis  and  uncovers  the  mechanisms  leading  to  their  activation.Using  single-cell  immune  profiling  and  bulk  RNA  sequencing,  MASH  livers  were  found  to  accumulate  B  cells  with  elevated  pro-inflammatory  cytokine  secretion,  antigen  presentation,  and  immunoglobulin  production.  B-cell  activation  was  driven  by  a  synergy  between  innate  signaling  via  myeloid  differentiation  primary  response  protein  88  (MyD88)  and  adaptive  mechanisms  involving  B  cell-receptor  signaling.  Deletion  of  MyD88  in  B  cells  reduced  hepatic  inflammation  and  fibrosis,  while  fecal  microbiota  transplantation  from  MASLD  patients  to  lean  mice  promoted  steatosis  and  B  cell  activation.To  meet  the  metabolic  demands  of  their  activation  and  effector  responses,  these  B  cells  rely  on  oxidative  phosphorylation  driven  selectively  by  pyruvate  oxidation.  Genetic  deletion  or  pharmacological  inhibition  of  the  mitochondrial  pyruvate  carrier  (MPC)  in  B  cells  significantly  reduced  their  inflammatory  cytokine  and  IgG  production,  ameliorating  hepatic  steatosis,  inflammation,  and  fibrosis.Using  B  cell  receptor  (BCR)  sequencing,  B  cells  were  found  to  have  reduced  clonal  expansion  but  heightened  clonal  diversity  in  MASH  livers,  indicative  of  polyclonal  activation  whereby  multiple  antigens  simultaneously  stimulated  diverse  B  cell  clones.  Accordingly,  mice  engineered  to  express  a  transgenic  BCR  specific  to  a  single  irrelevant  antigen  exhibited  suppressed  B  cell  effector  responses,  reduced  T  cell-  and  macrophage-mediated  inflammation,  and  improved  hepatic  outcomes,  highlighting  the  contribution  of  polyclonal  B  cell  activation  to  MASH  progression.  Mechanistically,  this  thesis  identifies  a  novel  pathway  whereby  IgG  produced  by  B  cells  directly  activates  hepatic  stellates  driving  fibrotic  remodeling  in  MASH.Collectively,  these  findings  position  polyclonal  B  cell  activation,  pyruvate  oxidation,  and  IgG  as  central  mediators  of  MASH  pathology.  By  identifying  the  BCR,  Myd88,  mitochondrial  pyruvate  carrier,  and  MASLD-associated  gut  microbiota  as  key  regulators  of  B  cell  metabolic  and  inflammatory  functions,  this  thesis  provides  insights  into  novel  therapeutic  targets  for  treating  MASH.
■590    ▼aSchool  code:  0130.
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aCellular  biology
■653    ▼aB  cells
■653    ▼aFibrosis
■653    ▼aInflammation
■653    ▼aLiver  transplantation
■653    ▼aMetabolic  dysfunction-associated  steatohepatitis
■653    ▼aMetabolism
■690    ▼a0982
■690    ▼a0719
■690    ▼a0769
■690    ▼a0379
■71020▼aUniversity  of  Minnesota▼bIntegrative  Biology  and  Physiology.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■790    ▼a0130
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357718▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서