MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017357238
■00520260202103153
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798286434220
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI31997510
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a616.99
■1001  ▼aLingo,  Joshua  James.
■24510▼aPlasma  Cells  in  Malignant  Peripheral  Nerve  Sheath  Tumor  Response  to  Kinase  Inhibitor  Therapy  and  Immune  Checkpoint  Blockade
■260    ▼a[Sl]▼bThe  University  of  Iowa▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a182  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  86-12,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Quelle,  Dawn.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--The  University  of  Iowa,  2025.
■520    ▼aMalignant  Peripheral  Nerve  Sheath  Tumors  (MPNSTs)  are  lethal,  Ras-driven  sarcomas  that  fail  to  respond  to  chemotherapy  and  radiation.  Immune  checkpoint  blockade  (ICB)  therapy  has  provided  sustained  anti-tumor  activity  for  other  cancers  but  it  has  disappointingly  not  yielded  promising  results  as  a  monotherapy  for  MPNSTs.  The  only  curative  option  for  patients  is  complete  surgical  resection,  which  is  difficult  due  to  the  location  of  the  tumor  along  the  nerve.  Recent  advances  in  the  field  have  outlined  how  precursor  lesions,  plexiform  neurofibromas  (PNFs),  transform  into  MPNSTs,  providing  key  insight  into  potentially  relevant  therapies  for  patients.  Working  with  a  team  of  investigators  at  the  University  of  Iowa,  we  evaluated  patient-matched  PNFs  and  MPNSTs  to  identify  drug  targets  to  test  preclinically.  We  found  that  downstream  effectors  of  Ras,  MEK  and  Cyclin  Dependent  Kinases  4  and  6  (CDK4/6),  are  hyperactivated  in  MPNSTs  and  represent  actionable  clinical  targets  for  the  management  of  these  aggressive  tumors.In  Chapter  2,  we  demonstrate  that  combined  inhibition  of  CDK4/6  and  MEK  effectively  combats  MPNSTs.  Single-agent  inhibitors  induced  modest  cell  death  and  senescence  in  vitro,  but  the  combination  works  synergistically,  surpassing  the  effects  of  either  drug  alone.  The  combination  proved  useful  in  slowing  the  growth  of  most  patient-derived  xenografts  (PDXs)  tested  in  immunodeficient  mice.  Using  an  immune  competent  mouse  model  of  de  novo  MPNSTs,  we  found  that  dual  CDK4/6-MEK  inhibition  causes  tumor  regression  by  activating  anti-tumor  immunity.  Regressing  tumors  had  a  unique  phenotype  of  elevated  plasma  cells  and  CD8+  T  cells  whereas  terminal,  drug-resistant  tumors  adopted  an  immunosuppressive  microenvironment  characterized  by  abundant  M2  macrophages  and  increased  programmed-death  ligand  1  (PD-L1)  expression  on  tumor  cells.  I  hypothesized  that  ICB  therapy  targeting  PD-L1  would  overcome  resistance  to  CDK4/6-MEK  inhibition.  Indeed,  adjuvant  anti-PD-L1  therapy  significantly  extended  tumor  regression  caused  by  dual  CDK4/6-MEK  inhibition  and  markedly  improved  survival  with  some  mice  achieving  apparent  cure.  These  data  revealed  that  inhibitors  of  CDK4/6  and  MEK  kinases  sensitize  MPNSTs  to  anti-PD-L1  therapy.  Such  findings  are  exciting  because  they  suggest  that  combined  inhibition  of  those  kinases  remodels  an  immunologically  "cold"  microenvironment  in  MPNSTs  to  an  immunologically  "hot"  milieu  that  boosts  their  response  to  ICB  immunotherapy.  In  Chapter  3,  I  explore  the  role  of  plasma  cells  in  sarcoma  patient  survival  and  MPNST  response  to  therapy.  In  other  human  cancers,  intratumoral  plasma  cells  correlate  with  better  patient  survival  and  improved  response  to  ICB  therapy.  My  analyses  of  The  Cancer  Genome  Atlas  Sarcoma  (TCGA  SARC)  database  concur  and  show  elevated  tumor  plasma  cells  prognose  increased  survival  for  sarcoma  patients.  To  test  the  importance  of  plasma  cells  in  MPNST  pathobiology,  I  compared  de  novo  MPNST  initiation,  progression,  and  response  to  therapy  in  wild-type  mice  to  AID-/-;  µS-/-  mice  that  selectively  lack  plasma  cells.  The  absence  of  plasma  cells  had  no  effect  on  MPNST  initiation,  progression,  or  the  ability  of  dual  CDK4/6-MEK  inhibition  to  cause  early  tumor  regression  and  delayed  outgrowth.  By  comparison,  I  discovered  that  intratumoral  plasma  cells  are  required  for  MPNST  response  to  anti-PD-L1  therapy.  MPNSTs  lacking  plasma  cells  were  less  responsive  to  anti-PD-L1  monotherapy  and  treatment  with  CDK4/6-MEK  inhibitors  no  longer  sensitized  the  tumors  to  anti-PD-L1  therapy.  Single  cell  transcriptomics  and  RT-qPCR  validation  revealed  that  CDK4/6-MEK  inhibition  activates  a  pro-inflammatory  CD8+  T  cell  response  involving  major  histocompatibility  class  I  (MHC-I)  antigen  presentation  in  wild-type  tumors.  In  contrast,  MPNSTs  lacking  plasma  cells  displayed  a  CD4+  T  cell  response  with  MHC-II  molecules  on  antigen  presenting  cells.  This  study  provides  the  first  evidence  in  any  tumor  type  for  a  critical  role  of  plasma  cells  in  remodeling  the  immune  landscape  within  drug-treated  tumors.  Specifically,  plasma  cells  orchestrate  a  CD8-positive,  pro-inflammatory  state  following  CDK4/6-MEK  inhibition  that  is  required  for  response  to  ICB  therapy  in  MPNSTs.  In  Chapter  4,  I  briefly  summarize  my  findings  and  consider  future  directions  stimulated  by  this  work.  First,  I  highlight  the  potential  value  of  activating  the  complement  cascade  as  a  functional  biomarker  of  sensitivity  to  ICB  therapy.  Second,  I  propose  a  role  for  transforming  growth  factor  beta  (TGF)  in  the  MPNST  response  to  dual  CDK4/6-MEK  inhibition  and  subsequent  acquisition  of  drug  resistance.  Finally,  I  end  by  discussing  unique  mechanisms  by  which  plasma  cells  may  control  T  cell  activity  through  hepatocyte  growth  factor  (HGF)/MET  signaling.  In  the  Appendix,  I  discuss  how  RABL6A  (Rab-like  GTPase  isoform  6A),  a  newly  discovered  driver  of  MPNST  progression  that  was  originally  identified  by  our  lab  may  promote  the  expression  of  PD-L1  in  MPNSTs.Collectively,  this  thesis  describes  new  insights  into  MPNST  immune  biology  and  novel  mechanisms  by  which  clinicians  may  predict  and  promote  MPNST  sensitivity  to  ICB  immunotherapy.  The  unique  role  for  plasma  cells  in  controlling  anti-tumor  immunity  identified  herein  is  expected  to  have  broad  relevance  for  the  effective  treatment  of  other  solid  cancers  with  immune-based  therapies.
■590    ▼aSchool  code:  0096.
■650  4▼aOncology
■650  4▼aImmunology
■650  4▼aMolecular  biology
■650  4▼aCellular  biology
■650  4▼aMedicine
■650  4▼aBiochemistry
■653    ▼aCDK4/6
■653    ▼aImmune  checkpoint  blockade
■653    ▼aMEK  inhibition
■653    ▼aMalignant  Peripheral  Nerve  Sheath  Tumors
■653    ▼aProgrammed-death  ligand  1
■653    ▼aPlasma  cells
■690    ▼a0992
■690    ▼a0982
■690    ▼a0307
■690    ▼a0379
■690    ▼a0564
■690    ▼a0487
■71020▼aThe  University  of  Iowa▼bBiomedical  Science.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g86-12B.
■790    ▼a0096
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357238▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서