MARC

 008260126s2023        us                              c    eng  d
■001000017358723
■00520260202104742
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798290652276
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32149719
■035    ▼a(MiAaPQ)Stanfordsd354ck8170
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a500
■1001  ▼aAhn,  Green.
■24510▼aTargeting  Extracellular  and  Membrane  Proteins  for  Degradation  Via  Lysosome  Targeting  Chimeras
■260    ▼a[Sl]▼bStanford  University▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a172  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Bertozzi,  Carolyn.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2023.
■520    ▼aTargeted  protein  degradation  (TPD)  is  a  promising  strategy  to  remove  deleterious  proteins  for  therapeutic  benefit  and  to  probe  biological  pathways.  The  past  two  decades  has  witnessed  a  surge  in  development  of  technologies  that  rely  on  intracellular  machinery  to  degrade  challenging  cytosolic  targets.  However,  these  TPD  platforms  leave  the  majority  of  extracellular  and  membrane  proteins  untouched.  To  enable  degradation  of  these  classes  of  proteins,  we  developed  lysosome  targeting  chimeras  (LYTACs)  as  a  general  strategy  to  degrade  both  secreted  and  membrane-anchored  targets  as  introduced  in  Chapter  1.The  first  lysosome  targeting  chimeras  (LYTACs)  targeted  extracellular  and  membrane  proteins  for  degradation  by  bridging  a  target  protein  to  the  lysosome  trafficking  receptor,  cation-independent  mannose-6-phosphate  receptor  (CI-M6PR).  Because  CI-M6PR  has  broad  tissue  distribution,  harnessing  a  receptor  with  tissue-restricted  expression  could  mitigate  off-target  effects  and  allow  tissue-specific  degradation.  In  Chapter  2,  we  developed  "GalNAc-LYTACs"  that  engage  the  asialoglycoprotein  receptor  (ASGPR),  a  liver-specific  lysosomal  targeting  receptor,  to  degrade  extracellular  proteins  in  a  cell  type-specific  manner.  Site-specific  conjugation  and  development  of  homogeneous  LYTAC  ligands  improved  the  pharmacokinetic  profile  of  GalNAc-LYTACs  in  vivo.  GalNAc-LYTACs  represent  an  avenue  for  cell-type  restricted  protein  degradation,  and  additional  discovery  of  recycling  receptors  with  distinct  and  exclusive  localization  would  expand  the  range  of  tissues  or  cells  that  LYTACs  can  target  with  selectivity.  To  address  this  need,  we  generated  a  comprehensive  map  of  receptors  that  traffic  from  the  plasma  membrane  to  the  lysosome  across  different  tissues  in  mice  in  Chapter  3.  Although  extracellular  degrader  technologies  have  recently  expanded  the  scope  of  potential  therapeutic  targets,  no  prior  work  has  identified  cellular  features  which  enable  or  inhibit  membrane  protein  degradation.  Development  of  LYTACs  as  therapeutics  would  greatly  benefit  from  insight  into  the  factors  that  govern  their  activity.  In  Chapter  4,  we  conducted  a  genome-wide  CRISPR  screen  to  identify  modulators  of  LYTAC-mediated  membrane  protein  degradation.  Our  findings  inform  new  design  strategies  for  LYTACs  with  enhanced  degradation  activity  and  elucidate  fundamental  insights  of  receptor  occupancy  and  trafficking.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aPlasma
■650  4▼aGlycoproteins
■650  4▼aAntibodies
■650  4▼aBiosynthesis
■650  4▼aGenomes
■650  4▼aAutophagy
■650  4▼aBiology
■650  4▼aFlow  cytometry
■650  4▼aLiver  cancer
■650  4▼aCells
■650  4▼aCRISPR
■650  4▼aRecycling
■650  4▼aMedical  research
■650  4▼aPharmacokinetics
■650  4▼aEngineering
■650  4▼aAntigens
■650  4▼aProteomics
■690    ▼a0306
■690    ▼a0537
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-01B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358723▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서