MARC

 008260126s2023        us                              c    eng  d
■001000017358735
■00520260202104744
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798290650180
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32149736
■035    ▼a(MiAaPQ)Stanfordvp805wh3912
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a612
■1001  ▼aMascharak,  Shamik.
■24510▼aMechanisms  of  Postnatal  Mammalian  Skin  Regeneration
■260    ▼a[Sl]▼bStanford  University▼c2023
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2023
■300    ▼a262  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-01,  Section:  B.
■500    ▼aAdvisor:  Chan,  Charles;Longaker,  Michael.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--Stanford  University,  2023.
■520    ▼aWounds  in  adult  skin  inevitably  heal  by  scarring,  a  fibrotic  process  wherein  inflammation  and  fibroblast  proliferation  lead  to  rapid  replacement  of  lost  tissue  with  extracellular  matrix  proteins.  Scars  following  trauma,  burn,  and  surgeries  can  inflict  psychosocial  trauma  or  result  in  growth  restriction,  contractures,  and  defects  in  thermoregulation,  cumulatively  imposing  an  enormous  biomedical  burden  for  hundreds  of  millions  of  patients  each  year.  In  contrast,  skin  regeneration,  with  complete  recovery  of  normal  dermal  architecture,  appendages  (hair  follicles,  glands),  and  mechanical  strength  equal  to  that  of  unwounded  skin,  would  represent  a  vastly  superior  outcome.  However,  the  conditions  necessary  for  such  an  outcome  in  postnatal  mammalian  wound  healing  remain  elusive.  As  the  primary  cells  responsible  for  production  and  reorganization  of  scar  collagen,  fibroblasts  are  key  to  the  wound  healing  outcome.  This  dissertation  explores  skin  regeneration,  demonstrated  for  the  first  time  in  postnatal  mammalian  biology,  through  the  lens  of  fibroblast  mechanobiology  (i.e.,  how  mechanical  forces  in  the  wound  environment  alter  fibroblast  behavior).Fibroblasts  exhibit  remarkable  phenotypic  variation  by  origin  and  location.  Limited  understanding  of  such  "fibroblast  heterogeneity"  remains  a  major  barrier  to  developing  proregenerative  interventions  for  skin  wounds.  Thus,  the  first  half  of  the  Introduction  provides  an  overview  of  the  current  conception  and  controversies  surrounding  fibroblast  heterogeneity,  providing  three  "lenses"  through  which  it  may  be  understood.  The  second  part  of  the  Introduction  provides  an  overview  of  current  mammalian  models  to  study  skin  scarring  and  regeneration,  with  a  particular  focus  on  the  central  role  of  mechanical  forces.Chapter  I  explores  skin  regeneration,  demonstrated  for  the  first  time  in  postnatal  mammalian  wounds  following  targeted  modulation  of  Engrailed-1(En-1)  lineage-negativefibroblasts.  It  was  previously  reported  that  the  Engrailed-1  lineage  of  fibroblasts  (En-1lineage-positive  fibroblasts,  or  EPFs)  is  responsible  for  the  vast  majority  of  scar  fibrosis.  In  contrast,  the  postnatal  behavior  of  En-1lineage-negativefibroblasts  (ENFs)  was  poorly  understood.  Using  fibroblast  engraftment  and  transgenic  animal  models,  I  demonstrated  that  ENFs  activate  En-1in  response  to  the  mechanical  forces  within  the  wound  environment.  In  vitroand  in  vivomouse  models  with  tunable  mechanical  environments  and  bulk  RNA  sequencing  revealed  that  Hippo  signaling  mediated  by  Yes-associated  protein  (YAP)  was  required  for  En-1activation.  So,  I  next  compared  excisional  wounds  in  mice  treated  with  verteporfin,  a  chemical  inhibitor  of  YAP  signaling,  with  control  wounds  (PBS),  and  found  that  YAP  inhibition  yielded  ENF-mediated  wound  regeneration  without  visible  scarring  within  30  days  of  healing.  Finally,  I  replicated  these  observations  in  multiple  transgenic  models  of  inhibited  YAP-  and  En-1-expressing  fibroblasts,  confirming  that  mechanotransduction  inhibition  supports  wound  regeneration  by  En-1lineage-negative  fibroblasts.Chapter  II  concerns  the  specific  mechanisms  of  skin  regeneration  following  YAP  inhibition,  as  compared  to  scarring  (PBS  control).  I  used  single  cell  RNA-sequencing,  timsTOF  shotgun  proteomics,  and  a  novel  AI  ultrastructural  algorithm  (described  in  detail  in  Chapter  IV)  to  profile  regenerating  (verteporfin)  and  scarring  (PBS)  wounds  at  multiple  time  points  of  healing  (post-operative  [POD]  days  0,  2,  7,  14,  and  30),  with  the  goal  of  defining  a  signature  for  regeneration-associated  fibroblasts.  Using  a  cell-hashed  approach  and  cross-platform  integration  at  the  per-mouse  level,  I  identified  Trps1+  (Wnt  pathway  regulator  involved  in  hair  follicle  morphogenesis),  En-1lineage-negative  fibroblasts  as  key  mediators  of  wound  regeneration.
■590    ▼aSchool  code:  0212.
■650  4▼aPhysiology
■650  4▼aWound  healing
■650  4▼aAdipocytes
■650  4▼aCytokines
■650  4▼aBiology
■650  4▼aScars
■650  4▼aPatients
■650  4▼aHomeostasis
■650  4▼aGene  expression
■650  4▼aMedical  prognosis
■650  4▼aFibroblasts
■650  4▼aConnective  tissue
■650  4▼aNeural  networks
■650  4▼aGenetic  engineering
■650  4▼aLiver  cirrhosis
■650  4▼aStem  cells
■650  4▼aToxins
■650  4▼aPostpartum  period
■690    ▼a0306
■690    ▼a0719
■71020▼aStanford  University.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-01B.
■790    ▼a0212
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2023
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17358735▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

미리보기

내보내기

chatGPT토론

Ai 추천 관련 도서