MARC

 008260126s2025        us                              c    eng  d
■001000017357770
■00520260202103558
■006m          o    d                
■007cr#unu||||||||
■020    ▼a9798288864674
■035    ▼a(MiAaPQ)AAI32042174
■040    ▼aMiAaPQ▼cMiAaPQ
■0820  ▼a540
■1001  ▼aThomas,  Vienna  C.  J.  X.    M.
■24510▼aThe  Application  of  Chemoproteomic  Techniques  to  Investigate  Protein-Protein  Interactions  Including  but  Not  Limited  to  Degradation,  Inhibition,  and  Binding
■260    ▼a[Sl]▼bUniversity  of  California,  Berkeley▼c2025
■260  1▼aAnn  Arbor▼bProQuest  Dissertations  &  Theses▼c2025
■300    ▼a200  p
■500    ▼aSource:  Dissertations  Abstracts  International,  Volume:  87-01,  Section:  B.
■500    ▼aIncludes  supplementary  digital  materials.
■500    ▼aAdvisor:  Nomura,  Daniel  K.;Doudna,  Jennifer  A.
■5021  ▼aThesis  (Ph.D.)--University  of  California,  Berkeley,  2025.
■520    ▼aSmall  molecules  capable  of  modulating  protein  fate  and  function  have  expanded  the  scope  of  chemical  biology.  Covalent  chemoproteomic  strategies  offer  a  means  to  systematically  identify  ligandable  sites,  develop  proximity-based  modalities,  and  interrogate  protein-level  mechanisms  with  proteome-wide  resolution.  This  dissertation  describes  three  efforts  to  apply  covalent  chemistry,  structural  constraint,  and  proteomics  to  probe  and  perturb  protein  behavior.First,  the  impact  of  stereochemistry  on  molecular  recognition  is  examined  through  the  synthesis  and  profiling  of  all  four  stereoisomers  of  vicinal  difluorides.  These  conformationally  biased  motifs  were  incorporated  into  chemical  probes  and  shown  to  engage  distinct  protein  targets  in  a  stereoselective  manner,  including  TXNRD2,  highlighting  the  influence  of  geometric  constraints  on  target  engagement.Second,  chemoproteomic  screening  identified  a  covalent  ligand  for  the  E3  ligase  KLHL20,  which  was  used  to  develop  heterobifunctional  degraders.  While  degradation  of  the  intended  target  was  observed,  the  responsible  ligase  could  not  be  conclusively  identified,  underscoring  challenges  in  mechanistic  validation  of  proximity-based  degraders. Third,  proximity  labelling  proteomics  was  used  to  characterize  the  intracellular  trafficking  of  Cas9  ribonucleoprotein  complexes  delivered  by  distinct  modalities.  Time-  and  delivery-dependent  changes  in  the  Cas9  interactome  revealed  differences  in  nuclear  import  and  degradation,  providing  insight  into  how  delivery  strategy  shapes  pharmacokinetic  behaviour. Together,  these  studies  integrate  covalent  ligand  discovery,  stereochemical  design,  and  proteomic  analysis  to  expand  the  toolkit  for  controlling  and  investigating  protein  function,  and  to  inform  the  rational  development  of  proximity-based  therapeutic  strategies.
■590    ▼aSchool  code:  0028.
■650  4▼aChemistry
■650  4▼aBiochemistry
■650  4▼aBiology
■650  4▼aPharmacology
■653    ▼aCRISPR-Cas9
■653    ▼aInduced  proximity
■653    ▼aPROTAC
■653    ▼aProtein-protein  interactions
■653    ▼aTargeted  protein  degradation
■653    ▼aTMT-based  quantitative  proteomics
■690    ▼a0485
■690    ▼a0487
■690    ▼a0306
■690    ▼a0419
■71020▼aUniversity  of  California,  Berkeley▼bChemistry.
■7730  ▼tDissertations  Abstracts  International▼g87-01B.
■790    ▼a0028
■791    ▼aPh.D.
■792    ▼a2025
■793    ▼aEnglish
■85640▼uhttp://www.riss.kr/pdu/ddodLink.do?id=T17357770▼nKERIS▼z이  자료의  원문은  한국교육학술정보원에서  제공합니다.

Preview

Export

ChatGPT Discussion

AI Recommended Related Books